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多细胞生物体系，举例咱们的大脑，领有约860亿个神经元，向上100万亿个突触赓续，结构高度复杂。要在这种生物体系中搭建具有细胞特异性的生物界面，念念必极具挑战。

通过近几十年的勤劳，科学家们果决将生物电子设立尺寸削弱到了纳米级别，并不断教授制造工艺，但现在针对大脑的设立只可末端与几百个细胞的赓续，且不具备细胞特异性。

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此前，有询查者开导出了一种轨范，在齐备生物体内裁剪活细胞，使其原位酿成特定体式和功能的东说念主造结构。也有询查标明，导电团聚物不错通过电化学反馈在活体细胞上合成，或在具有自然氧化环境、氧化酶的生物组织中合成。但这些轨范齐没法末端细胞特异性这一关键绸缪。

发现这个问题后，鲍哲南教师、卡尔·迪赛罗斯（Karl Deisseroth）教师团队迈出了关键性的第一步。他们开导了一种基因靶向化学拼装轨范（GTCA），垄断细胞特异的基因抒发谱，在特定类型神经元细胞外膜名义抒发抗坏血酸过氧化物酶（APEX2）或辣根过氧化物酶（HRP）行为催化剂，激勉过氧化氢（H2O2）介导的具有导电特色或绝缘特色的团聚物在活神经元原位合成。

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图1：在特定类型活神经元细胞外膜名义原位合成团聚物政策

尽管这种轨范取得了初步得胜，但主要问题在于着力不高。大部分催化酶游弋在细胞质中，而不是无数抒发在神经元细胞外膜名义。询查团队靠近的强大挑战是如何将酶安置在正确的位置，即神经元细胞外膜名义。

【编者注】

垄断细胞外空间行为反馈中心主要有以下几点原因：

（1）较大分子的反馈前体或材料难以透度日细胞的齐备细胞膜，因此，定位于细胞外膜的酶不及，可能导致化学反馈多聚物产量低；

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（2）在细胞外空间加多催化反馈的酶，不错镌汰激勉反馈所需条目的阈值，举例过氧化氢（H2O2）浓度，教授生物相容性；

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（3）在细胞内发生团聚反馈可能具有细胞毒性，引诱细胞凋一火。

为了科罚需要催化酶在细胞外膜最无数定位的贫穷，询查构成员张安琪念念到，何不垄断“膜卵白从细胞质中产生，被灵验分类和包装后，最终运载到细胞膜”这一大家熟知的自然细胞机制，就像是给归巢的信鸽腿上拴上信纸那样，寻找一种不错灵验搭载催化酶定位于细胞外膜的卵白质。

耗时一年半，筛选了向上50种组合形势后，她尝试了一种存在于免疫系统T细胞名义的卵白CD2。鸿沟带来了出东说念主料念念的惊喜：CD2既灵验又耐受，不仅得胜带领催化酶无数定位于细胞外膜，还能得胜带领其他几种她正在裁剪的卵白。

基于此，询查组开导了新一代基因靶向化学拼装轨范（next-generation GTCA），垄断CD2卵白的细胞膜锚定功能，集中基因工程，在特定类型的神经元细胞外膜抒发催化酶，介导神经元外膜名义多聚物的原位合成。该询查恶果于本年8月发表在知名杂志Science Advances上。

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图2：《通过基因靶向化学拼装轨范在活神经元细胞外膜名义合成团聚物》 图源：Science Advances

针对新一代基因靶向化学拼装轨范，张安琪领先考证了这套轨范中催化酶的膜定位和氧化反馈活性：通过免疫荧光染色，使用去垢剂通透细胞，染色定位于细胞膜和淹留在细胞中的酶总额；或不使用去垢剂通透细胞，仅染色定位于细胞膜上的酶，比拟两种情况下的荧光强度，阐述CD2卵白大略强有劲地带领催化酶锚定到神经元膜名义，况且发现HRP的抒发量合座大于APEX2。垄断荧光和明场显微成像，阐述了多聚反馈发生后，仅HRP抒发的神经元膜名义发生多聚物的原位合成。

图3：考证催化酶的神经元细胞外膜定位和氧化反馈活性 图源：论文

除了考证新轨范的功能性和着力，其生物相容性也需要终点海涵，即反馈发生后，神经元活性不可受影响。于是，询查者垄断溴乙啡锭二聚体（EthD-1），一种只染色牺牲细胞细胞核的红色荧光染料，指征团聚反馈发生后的牺牲细胞，发现HRP阳性的细胞莫得和牺牲细胞染料共定位，标明这种原位合成团聚物的轨范莫得细胞毒性，具有风雅的生物相容性。

图4：团聚反馈发生后，HRP阳性细胞不与死细胞共定位 图源：论文

有了CD2卵白这个大略锚定细胞膜的主力军，基因靶向化学拼装的轨范就能延伸出好多新的玩法。比如，将过氧化物酶换成一种光敏锐的催化酶，在基因工程范式下，不错末端一种私有的功能：当有光刺激时，抒发这种光敏催化酶的特定类型神经元就不错在细胞外膜名义合成导电或绝缘团聚物，就像是用光束在大脑中“绘画”电极相似。

图5：感光催化酶介导的基因靶向化学拼装轨范 图源：论文

另外，询查者还尝试用这套系统在神经元名义富集预先合成的材料，举例纳米金颗粒。将纳米金颗粒与生物素赓续，在特定神经元抒发链霉亲和素，CD2卵白带领链霉亲和素在神经元细胞外膜名义定位，与细胞外空间的生物素相接，使得纳米金颗粒富集在特定神经元。

图6：链霉亲和素与生物素相接介导预制金颗粒在特定神经元名义富集

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新一代基因靶向化学拼装轨范无疑让询查东说念主员极度鲁莽。翌日，CD2卵白可能用于构建微创型脑机接口，同期，如若CD2卵白大略把各式裁剪后的卵白质带领到细胞膜上，那么对其他科学家的询查也存在强大的科研价值。这套轨范本色上是在细胞膜上搭建生物平台，为种种材料的创建提供基础。

值得一提的是，本询查的主要认真东说念主是张安琪博士，她在10年前被誉为“门萨女神”“哈佛全奖学者”。如今，她加入斯坦福大学化学工程教师鲍哲南的执行室，并师从生物工程及神经病学和行为科学教师卡尔·迪赛罗斯（Karl Deisseroth），潜心参加脑科学科研使命，为脑机接口本领的鼓励作念出孝敬。针对这项询查的报说念也取得由斯坦福大学可穿着电子设立倡议（eWEAR）发起，由eWEAR行业定约接洽成员汜博集团及天桥脑科学询查院（TCCI®）资助落地的eWEAR-TCCI科学写稿奖。

原始论文：

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Anqi Zhang et al.,Genetically targeted chemical assembly of polymers specifically localized extracellularly to surface membranes of living neurons.Sci. Adv.9,eadi1870(2023).DOI:10.1126/sciadv.adi1870

# 对于询查者

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张安琪是斯坦福大学鲍哲南执行室和迪赛罗斯执行室的博士后询查员以及本论文的第一作家。斯坦福大学的其他合著者包括：化学博士生 Kang Yong Loh；迪赛罗斯执行室的询查助理兼执行室司理 Chandan S. Kadur 和 Charu Ramakrishnan；化学工程博士后 Lukas Michalek；生物工程博士后 Jiayi Dou；鲍振南是 K.K. Lee 化学工程教师，同期亦然斯坦福大学 Bio-X、斯坦福心血管询查所、妇幼保健询查所 (MCHRI)、普雷考特动力询查中心、Sarafan ChEM-H、斯坦福丛林环境询查所、吴蔡东说念主类弘扬定约、吴蔡神经科学询查院的成员及扎克伯格生物中心的询查员；卡尔·迪赛罗斯是生物工程系和神经病学与行为科学系的D.H. Chen教师，霍华德·休斯医学询查所的询查员，亦然斯坦福 Bio-X和吴蔡神经科学询查院的成员。

# 对于eWEAR-TCCI科学写稿奖：

eWEAR-TCCI科学写稿奖是由斯坦福大学可穿着电子设立倡议（eWEAR）发起，由eWEAR行业定约接洽成员汜博集团及天桥脑科学询查院（TCCI®）资助落地的技俩。